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Wie in den Gamecube-Episoden dienen die Spezialwaffen nicht alleine zur effektiveren Dezimierung von Feinden, sondern aktivieren auch außerirdische Mechanismen: Viele Türen lassen sich nur mit bestimmten Projektilen öffnen. Ihr kehrt demnach mehrmals zu bereits erforschten Bereichen zurück, um neue Wege freizuschalten. Einige Gegner haben außerdem eine Immunität gegen individuelle Munitionstypen entwickelt – ein umfangreiches Waffenarsenal bewahrt Euch vor der Hilflosigkeit. Schließlich beharkt Ihr nicht nur das kleingeistige Feindvolk bestehend aus Wächterdroiden und Alienparasiten, sondern trefft auf Eurer Planetentour auch auf sechs weitere Kopfgeldjäger, daher auch der Untertitel Hunters. Revierstreitigkeiten werden traditionell mit Waffengewalt ausgetragen – und das nicht nur einmal. Die Hunter springen wie Samus zwischen den Schauplätzen und lauern auf die Gelegenheit, Euch die hart erkämpften Kristalle abzuluchsen. Um das zu verhindern, rüstet Ihr Euer Alter Ego mit Waffenupgrades und Energietanks für den Kampf. Letztere findet Ihr wie die Spezialwummen in den Levels verstreut. Bei der Suche hilft der bekannte Scanner, den Ihr im unteren Bildschirm via Stylus aktiviert. Computer, Alienartefakte und Schalter geben oft erst unter dem forschendem Auge ihre Funktion preis.
Was im Story-Modus einen nicht unerheblichen Teil des Geschehens in Anspruch nimmt, spielt in der Multiplayer-Variante keine Rolle. Hier zählt allein das Geschick mit den virtuellen Waffen. Bis zu vier Spieler schlüpfen in die Rollen von Samus Aran und den anderen Kopfgeldjägern und duellieren sich per WiFi oder Multikarten-Match in sieben Modi. Die Arenen sind zum Großteil der Einzelspieler-Kampagne entnommen und präsentieren sich in grafisch hochkarätigem Gewand: Thematisch und farblich decken die Schauplätze ein breites Spektrum ab und sogar feine Details lässt die Pixeloptik des DS zu.
