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Gleicht Euer Kampf zu Beginn noch blindem Niedermähen von Gegnern, erfordern im späteren Spiel auftretende Kreaturen vorsichtigere Taktiken. Vor allem gegen die gepanzerten Black-Ops-Soldaten führt ein Offensivangriff meist ins Verderben. Die vermummten Söldner treten immer in Rudeln auf, sind schwer bewaffnet und wahre Kunstschützen. Gut, dass Euer alter Ego ebenfalls über außergewöhnliche Fähigkeiten verfügt: Nach etwa einem Drittel der 38 Levels infiziert sich Ethan Cole mit dem Alien-Virus. Statt sich in eine hirnlose Kampfmaschine zu transformieren, behält er seine Menschlichkeit, kann sich fortan auf Knopfdruck jedoch in einen Mutanten verwandeln. Die Metamorphose bringt viele Vorteile mit sich: Unter anderem heben sich Gegner farblich von der Umgebung ab, was besonders das Aufspüren getarnter Kreaturen immens erleichtert. Gekämpft wird in Mutanten-Form ebenfalls mit den Waffen eines Außerirdischen. Während Ihr im Nahkampf mit Euren deformierten Händen auf den Feind eindrescht, erledigt ein Parasitenschwarm Gegner in einiger Entfernung und versorgt Euch mit deren Ableben zusätzlich mit Lebensenergie. Ihr könnt es dem Pack auch mit gleicher Münze heimzahlen und mit dem Virus infizieren, was Euren Mutagen-Vorrat jedoch schnell schmälert. Ist die Mutanten-Munition komplett aufgebraucht, folgt die Zwangsrückverwandlung zum Menschen.
Trotzt des wenig originellen Spielprinzips erwarten Euch in Area 51 viele spannende Stunden und abwechslungsreiche Schauplätze: Bahnt Euch den Weg von der Oberfläche durch Verwaltungsbüros, durchstreift Forschungsbereiche auf der Suche nach einem Heilmittel und stoßt in die noch im Bau befindlichen untersten Ebenen vor. Zu Ende der Expedition verschlägt es Euch in die exotische Alienstadt direkt unter der Area 51. Abseits der actionreichen Dauerballerei tastet Ihr Euch im Schein der Taschenlampe durch düstere Gänge, sucht geheime Dokumente und deckt grausige Experimente und Verschwörungen auf. Mit dem Handscanner untersuchte Objekte geben ihr Geheimnis in Form von Videos und Textnachrichten im Menüpunkt ’Datenbank’ preis. Abseits der Story stehen standardisierte Deathmatch-Kämpfe im Multiplayer-Modus zur Wahl: Die 14 riesigen Karten erobert Ihr entweder im Duell Eins-gegen-Eins via Splitscreen oder trefft Euch mit bis zu 15 Mitspielern Online.
